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綠原酸在CFDA獲批臨床試驗的軌跡和設計


早在120年前(1897年),英國科學家奧斯博姆(Osbome)和坎貝爾(Cambel)發現一種能使葵花籽蛋白變黑的具有強抗氧化能力的活性物質,1909年國外學者科特爾(Corter)等人將這種活性物質命名為綠原酸(chlorogenic acid)。

半個世紀后,1947年,國外學者拉德金(Rudkin)和尼爾森(Nelson)首次確定了綠原酸的化學結構為縮酚酸,其分子式:C16H18O9,分子量:354.31,分子結構中含有一個酯鍵和不飽和雙鍵、3個羥基和2個酚羥基,化學性質相對不穩定。

化學結構式如下:


在發現綠原酸這一物質103年后,也就是2000年,張潔在世界范圍內首次把綠原酸單體用于重大疾?。ò┲ⅲ┑難芯?, 并于2013年8月獲得了綠原酸注射劑的臨床批件(批件號:2013L01855、2013L01856)。

綠原酸是植物在有氧呼吸過程中形成的一種苯丙素類物質,主要存在于忍冬科忍冬屬和菊科嵩屬植物中,在我們日常生活常見的許多瓜果蔬菜中如紅薯、番茄、咖啡豆以及香蕉中,均含有它。

在藥物研究方面我們尊重自然,順應客觀規律,探索、了解綠原酸的特性,掌握其生物活性。在研究過程中,與中國醫學科學院藥物研究所深入合作,建立了長期、緊密的戰略合作關系,形成綠原酸研發的高端平臺,從廣度和深度上對綠原酸的作用機制、藥效、與其他治療腫瘤的藥物聯合用藥等進行全面研究。

隨著分子生物學和醫學技術的不斷發展,越來越多疾病的發病機理被知曉,人類根據這些已知機理研制了眾多藥物。然而、包括腫瘤在內的許多疾病,其發病機理尚不明確,針對這一現狀,有必要在自然界去尋找物質,結合前沿的生物科學技術,對其進行充分的基礎和臨床研究。大自然已經為我們準備好了解決許多問題的答案。在藥物研發方面,應該突破已有的思維,在自然界中去尋覓、探索,去梳理微觀世界,實施創新。


中國醫學科學院藥物所蔣建東和陳曉光團隊對綠原酸制劑的作用機理進行了深入系統的研究,確定了綠原酸是個多通道多靶點的天然活性物質,通過免疫和細胞兩個層面發揮抗腫瘤作用。在免疫方面,可識別并調節多個靶點,屬于免疫哨卡抑制劑;另外、綠原酸還可對腫瘤相關巨噬細胞起到調節作用;細胞層面,綠原酸可以誘導腫瘤細胞分化,促使腫瘤細胞向惡性程度低的形式轉變。其中,關于綠原酸可以影響腫瘤相關巨噬細胞的極化比例,促進M2型巨噬細胞向M1型巨噬細胞的轉化研究成果已在國際知名學術期刊發布,深入的研究結果,也將根據臨床試驗進展陸續向全球公布。

我們于2014年在北京腫瘤醫院開展了多瘤譜的Ⅰ期臨床試驗,按照國家的相關規定,科學嚴謹的完成了注射用綠原酸初步的人體安全性和優勢瘤譜的探索,探索的瘤種包括:肺癌、肝癌、前列腺癌、結直腸癌和胃癌。截止2016年,該中心的所有試驗順利結束,研究結果顯示,綠原酸在臨床使用過程中顯示出良好的安全性,未見明顯毒副作用,且治療瘤譜廣,臨床應用范圍大。

2016年2月25日,又啟動了注射用綠原酸治療晚期惡性腦膠質瘤的Ⅰ期臨床試驗,該試驗在首都醫科大學北京世紀壇醫院腦膠質瘤科開展,腦膠質瘤內科治療專家李文斌教授為主要研究者(PI),目前該試驗進展順利。


在對綠原酸的深度研發過程中,研究團隊通過免疫學和蛋白組學結合生物實驗,用KEGG和UNIPROT數據庫對所有綠原酸相關蛋白的功能和通路進行篩查、研究、分析后,發現綠原酸涉及治療的相關疾病有六大類:癌癥、血液疾病、免疫系統、骨骼肌肉、細胞生長分化等,其中包括許多常見疾病,如在免疫方面的系統性紅斑狼瘡和銀屑病等。

作為完全享有自主知識產權的科技醫藥企業,我們注重對知識產權的?;?,圍繞著綠原酸的核心應用領域、關鍵制備工藝、相關衍生物及新型劑型等方面,進行了完善的專利布局。截至目前,四川九章公司共申請國際國內專利84項,其中授權專利24項(23項發明和1項實用新型),國外2項申請專利授權,其余60項尚在實審中,四川九章對所有專利擁有完全獨立的自主知識產權。